结直肠癌治疗概述

• 2022年中国新发结直肠癌病例约52万，死亡病例24万，是第二常见恶性肿瘤，死亡率位列第4位
• 化疗是MSS/pMMR结直肠癌药物治疗的基石
• 晚期结直肠癌化疗药物主要包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康
• FOLFOXIRI方案疗效显著，但不良反应发生率高、患者耐受性差，尤其在亚洲人群中更突出

FOLFOXIRI方案相关共识发展

• 2021年制定首版《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识》，提出剂量用法和不良反应管理
• 2026年更新形成《结直肠癌中国改良三药FOLFOXIRI方案临床应用专家共识（2026版）》，更新多领域临床应用证据，新增专家建议和最新进展，补充耐受性和不良反应管理信息

方案临床应用

晚期姑息治疗

• 右半结直肠癌和（或）RAS或BRAF突变型患者，推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案一线姑息治疗，每4周期评估，8周期无进展进入维持治疗，进展后再引入或二线治疗，奥沙利铂相关外周神经毒性<2级可再引入治疗（证据级别：高；推荐强度：强）
• 左半结直肠癌且RAS和BRAF野生型患者，推荐cmFOLFOXIRI联合EGFR单抗或贝伐珠单抗方案一线姑息治疗，评估、维持、再引入治疗方式同前（证据级别：中；推荐强度：弱）
• 一般状态略差、年龄较大或预期对5 - FU耐受差的患者，可考虑CAPOXIRI联合贝伐珠单抗方案（证据级别：低；推荐强度：专家建议）
• FOLFOXIRI联合靶向药物基础上加免疫检查点抑制剂疗效待探索

转化治疗

• 初始不可切除、仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR型右半结直肠癌患者，推荐cmFOLFOXIRI + 贝伐珠单抗方案，每4周期评估，合适时机手术，术后靶向联合FOLFOX方案，超12疗程无法手术建议维持治疗（证据级别：高；推荐强度：强）
• 初始不可切除、仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR型左半结直肠癌且RAS和BRAF野生型患者，推荐cmFOLFOXIRI + EGFR单抗方案，评估、手术、术后方案及维持治疗同前（证据级别：中；推荐强度：弱）
• 初始不可切除、仅肝或（和）肺转移或（和）可局部处理淋巴结转移的MSS/pMMR转移性结直肠癌患者，经MDT讨论选转化治疗方案改善预后
• 研究证实FOLFIRINOX、FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗较两药化疗方案转化率、ORR、手术切除率和PFS更高
• CAIRO5研究显示原发肿瘤位于右侧或存在RAS或BRAF V600E突变患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗局部治疗发生率和完全局部治疗患者比例更高
• RAS和BRAF野生型左半转移性结直肠癌患者，FOLFOXIRI联合EGFR单抗可作转化治疗策略之一
• TRICE研究显示FOLFOXIRI联合西妥昔单抗在RAS和BRAF野生型、仅有肝转移患者中DpR显著提升，$R_{0 - 1}$切除率数值占优，该方案可作体力状态好、亟需缩瘤患者的选择

新辅助治疗

• 推荐意见：局部晚期（$cT_{3 - 4}$或N+）直肠癌患者，ECOG体力状况评分0 - 1分（$\leq$70岁）或0分（71 - 75岁），推荐cmFOLFOXIRI方案，术前4 - 6周期，经MRI评估和MDT讨论是否加用同步放化疗（证据等级：中；推荐强度：弱）
• 推荐说明：PRODIGE 23研究显示mFOLFOXIRI联合放疗疗效优于单纯卡培他滨联合放疗，长期随访试验组DFS、MFS、OS更优；回顾性研究显示PRODIGE 23样方案局部控制和生存结局更好；FORTUNE研究证实cmFOLFOXIRI联合选择性放疗pCR可达20.4%，3年DFS达78.9%；OPTICAL2研究显示mFOLFOXIRI联合卡度尼利单抗疗效显著优于单独mFOLFOX6组；NCCN指南推荐可考虑单纯FOLFOXIRI三药新辅助化疗12 - 16周后放化疗

挽救性治疗

• 推荐意见：晚期结直肠癌患者经标准治疗进展，ECOG体力状况评分0 - 1分（$\leq$70岁）或0分（71 - 75岁），推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案，酌情剂量下调20% - 40%，每4周期评估疗效，8周期未进展进入维持治疗（证据级别：低，推荐强度：专家建议）
• 推荐说明：三药联合方案可克服部分耐药机制；TRIBE系列研究证实FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗疗效卓越；2022年研究显示三药联合雷莫西尤单抗患者中位OS更长

改良三药方案用法与剂量

• cmFOLFOXIRI方案：奥沙利铂85 mg/$m^2$静脉滴注>120 min，第1天；伊立替康150 mg/$m^2$静脉滴注90 min，第1天；LV 400 mg/$m^2$静脉滴注120 min，第1天；5 - FU 2 400 mg/$m^2$持续静脉滴注46 - 48 h；每2周重复
• 推荐说明：基于日本Ⅰ期试验和中国人群特点形成改良方案，降低剂量改善毒性管理，不良反应低且有效率相当；多项研究采用相同或相似剂量策略

不良反应管理

发生概率

• FOLFOXIRI方案常见3级及以上不良事件为中性粒细胞减少、腹泻和乏力，TRIBE系列研究剂量下发生率高；改良后cmFOLFOXIRI不良反应可控，3 - 4级中性粒细胞减少概率30% - 40%，与EGFR单抗联用未增加特征性不良反应发生率；3 - 4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少症首发作集中在前两个月，首个周期更易发生，年老患者和女性概率更高

调整原则

• 依据患者上一周期不良反应严重程度分级（NCI CTCAE 5.0标准）和持续时间调整剂量，采用同时减量20%作为一个剂量级；非血液学毒性（脱发除外）和血液学毒性处理原则类似，发生减量2次者停药

重点不良反应管理

• 中性粒细胞减少：评估高危因素，高危患者可一级预防；治疗中应用G - CSF治疗，前一周期未预防发生过则后续预防性给予；伴发热及时送检和用抗生素
• 腹泻：早发型腹泻与胆碱能作用相关，预防性用阿托品，不用止泻药；迟发型腹泻用洛哌丁胺治疗，3级及以上或严重脱水者静脉补液

不良反应评估与剂量调整

• 不良反应发生评估
  • 血液学毒性
  • 非血液学毒性（脱发除外）
• 血液学毒性严重程度
  • 4级
  • 3级
  • 1 - 2级
• 非血液学毒性严重程度
  • 1 - 2级
  • ≥3级：下调一个剂量级
• 治疗恢复情况
  • 经正确治疗1周内未恢复至≤1级：下调一个剂量级
  • 经正确治疗1周内恢复至≤1级：无需调整
• 下一周期开始恢复情况
  • 未恢复至≤1级：下调一个剂量级
  • 恢复至≤1级
    • 首次出现：不调整
    • 反复出现≥2次：下次治疗下调一个剂量级
• 减量次数限制
  • 达到2次：停药

常见不良反应管理

• 乏力
  • 与消化道反应、营养缺乏、骨髓抑制性贫血相关
  • 采用NRS 2002量表进行营养风险评估
  • PG - SGA用于营养状况和饮食情况评估
  • 三药患者常规口服肠内营养补充$20.9\sim41.8\text{ kJ}(5\sim10\text{ kcal})\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{d}^{-1}$
  • 鼓励合理运动锻炼
• 肠梗阻
  • 多见于左半结肠，乙状结肠 - 直肠交界处及降结肠高发
  • 原发灶位于梗阻高发部位：可考虑预防性肠道内支架置入或造口术
  • 未行预防措施患者
    • 密切监测排便，用缓泻剂或润滑剂
    • 腹胀、腹痛加重及时就医
    • 低渣饮食，合理锻炼
    • 高梗阻风险患者化疗期间不推荐用长效5 - 羟色胺3受体拮抗剂止呕，慎用阿片类药物止痛
  • 出现肠梗阻患者
    • 禁食水，静脉营养支持
    • 胃肠减压
    • 应用生长抑素
    • 结合灌肠或润滑剂
    • 密切观察腹部体征，预防肠穿孔
    • 内科保守治疗无效：行肠道部分切除术、造口术
• 肠穿孔
  • 与肿瘤侵袭、药物损伤、肠梗阻等相关
  • 治疗前CT评估，关注风险因素
  • 高风险患者可考虑预防性肠道部分切除术
  • 治疗中保持排便通畅，识别并纠正肠梗阻，警惕相关体征
  • 出现肠穿孔
    • 积极手术治疗
    • 术前禁食水、营养支持、液体支持、应用广谱抗生素

小结

• 系统更新晚期一线姑息、转化及新辅助治疗临床证据数据
• 新增卡培他滨替代5 - FU专家建议及三药方案挽救性治疗进展
• 阐述cmFOLFOXIRI方案耐受性、不良反应剂量调整原则及管理措施
• 推动临床应用，引领精准化与个体化治疗